As primeiras linhas da história do Pontifício Colégio Português começaram a ser escritas num encontro a 6 de Maio de 1898 no Hôtel de Rome, na Via del Corso em Roma, do qual se lavrou a «Acta da fundação do Collegio Portuguez em Roma». A sua fundação está ligada aos seguintes nomes presentes neste encontro: D. António José de Souza Barroso, Bispo de Meliapor; Luis Maria de Sousa Vahia Rebelo de Morais e D. Maria Adelaide Pinto da Silva, os Viscondes de S. João da Pesqueira; o Cavaleiro António Braz de Braga; o P. José d’Oliveira Machado, Reitor de Santo António dos Portugueses em Roma; P. Ricardo Tabarelli, Reitor de S. Nicolau dei Prefetti e D. Pio Gurisatti, Superior Geral da Congregação dos Padres delle Stimmate.
No ano académico de 1898/99 o Colégio começou a funcionar em Santo António dos Portugueses. No ano seguinte funcionou na Villa Borghese. Em 1900 passou para o Palácio Alberini, da autoria do Arquitecto Júlio Romano, discípulo de Rafael, na Via Banco Santo Spirito onde funcionou até 1974. A sede actual abriu a 15 de Outubro de 1975. Nesse mesmo ano começaram a prestar serviço no Colégio as Irmãs Franciscanas de Nossa Senhora das Vitórias.